Vijest o specifičnom lijeku za ubrizgavanje namijenjenom oboljelima od šećerne bolesti mahom ovisnima o inzulinu danskog farmaceutskog diva koji se ukida u SAD-u i nije baš tako specifična ni prekooceanska jer su u pozadini prodaje i tog i sličnih lijekova famozni peptidi ili, preciznije, lijekovi povezani s tjelesnim hormonom peptid-1 nalik na glukagon (GLP-1). Postali su ekstremno popularni zbog svojih gotovo čarobnih svojstava pri mršavljenju, a, naravno, najpopularnije proizvodi isti proizvođač iz Danske. No čini se da nema frke na domaćem tržištu
Kada su kanadski znanstvenici Frederick Banting i John Macleod, dobitnici Nobelove nagrade za otkriće inzulina, 1923. dobili američki patent za njegovu proizvodnju, prodali su ga za jedan dolar Sveučilištu u Torontu. Banting je tada izjavio: ‘Inzulin ne pripada meni, on pripada svijetu.‘ Otad inzulin spašava život oboljelima od dijabetesa tipa 1, njime se koristi i u liječenju dijabetesa tipa 2, ali u farmaceutskoj industriji nema ni traga Bantingove velikodušnosti. Točno sto godina poslije danska farmaceutska kompanija Novo Nordisk objavila je vijest o ukidanju plasmana svojeg dugodjelujućeg inzulina Levemir na tržište SAD-a zbog ograničenja proizvodnje, smanjena pristupa pacijentima i dostupnih zamjena na američkom tržištu. Spomenuta kompanija ima još jedan, napredniji (i skuplji) dugodjelujući inzulin Tresiba. U pozadini te odluke financijski je interes, kao i to da iza proizvodnje toga i sličnih lijekova stoje peptidi, lijekovi GLP-1 (engl. glucagon-like peptide 1 odnosno peptid nalik glukagonu), odnedavno ekstremno popularni zbog liječenja pretilosti.
Pola stoljeća domaćih istraživanja
Novo Nordiskovi Ozempic i Wegovy iz običnih su se lijekova za oboljele od dijabetesa tipa 2 i službeno pretvorili u lijekove protiv pretilosti. Dok su se dosad zbog ekstremne popularnosti sličnih lijekova koji djeluju kao agonisti peptida i posljedično njihovih nestašica na svjetskom tržištu brinuli ponajprije oboljeli od dijabetesa tipa 2, zbog najave o ukidanju Levemira u SAD-u sada su i oni koji ovise o redovitom ubrizgavanju inzulina dobili materijal za nove paranoje. Hoće li, nauštrb brzog profita zbog mršavljenja, nestati jedan od jeftinijih izvora životno važnog hormona? Što su peptidi i peptidni terapeutici te kako djeluju i čemu služe, pojašnjava prof. dr. sc. Ruža Frkanec iz Centra za istraživanje i prijenos znanja u biotehnologiji Sveučilišta u Zagrebu, koja od početka svojeg znanstvenog djelovanja sudjeluje u istraživanjima vezanim uz biološki aktivni glikopeptid, peptidoglikan monomer (PGM), koji ima, među ostalim, snažnu imunomodulacijsku aktivnost.
U hrvatskoj znanosti istraživanje kemije peptida ima tradiciju dugu gotovo pola stoljeća. U njemu su od početka, uz članove akademske zajednice, bili uključeni i istraživači Plive i Instituta Ruđer Bošković.
Peptidna kemija
Istraživanja strukture derivata inzulina na kojem su radili znanstvenici Plive i IRB-a predstavljaju početke peptidne kemije u Hrvatskoj, a brojni domaći i inozemni patenti Plivinih istraživača svjedoče o tome. Prof. dr. sc. Frkanec predstavlja Hrvatsku u Europskom peptidnom društvu (European Peptide Society, EPS) te je, pod pokroviteljstvom EPS-a i Sveučilišta u Zagrebu, organizirala već dva simpozija ‘Peptide Chemistry Day‘ u Zagrebu. Prema njezinim riječima, peptidi su kratki lanci aminokiselina povezanih peptidnim vezama. Broj aminokiselina može varirati od dvije do pedeset ili više, dvije aminokiseline povezane peptidnom vezom čine dipeptid, peptidi koji sadržavaju do dvadeset aminokiselina su oligopeptidi, a oni do pedeset aminokiselina povezanih u jednom lancu su polipeptidi. Aminokiseline su organske molekule građene od karboksilnoga kraja (–COOH) i aminoskupine (–NH₂) koje čine osnovni građevni element peptida i proteina. Veza između karboksilnoga kraja jedne aminokiseline s aminoskupinom druge aminokiseline zove se peptidna veza (CO-NH) i osnova je građe peptida i proteina.
Dio svake vaše stanice
Peptidi se nalaze u svakoj stanici i tkivu našeg organizma, gdje sudjeluju u različitim staničnim procesima s ciljem održavanja homeostaze, biološkog sustava u okviru fizioloških uvjeta. Sintetiziraju se poput proteina transkripcijom iz molekula nukleinskih kiselina, DNA i mRNA. Važna grupa peptida su peptidni hormoni, najpoznatiji su oni koje izlučuje gušterača i koji su uključeni u regulaciju glukoze u krvi. To su inzulin, glukagonu sličan peptid 1 (Glucagon Like Peptide, GLP-1) i glukagon koji sudjeluje u razgradnji šećera, te oni koji reguliraju apetit, uključujući grelin. Još jedna važna grupa peptida su neuropeptidni hormoni, čije izlučivanje regulira hipotalamus: encefalini, endorfini, oksitocin i vazopresin. Encefalini i endorfini su endogeni opioidi koji čine endogeni analgezijski sustav sudjelujući u nadzoru i suzbijanju boli. Vazopresin je antidiuretski hormon, a oksitocin, poznat kao hormon ljubavi, ima važnu ulogu tijekom poroda i dojenja, ali i pri izražavanju emocija.
– Terapeutski peptidi jedinstvena su klasa lijekova. Istraživanje terapeutskih peptida započelo je znanstvenim istraživanjem kemijske strukture i specifičnih fizioloških aktivnosti prirodnih ljudskih peptidnih hormona. Od upotrebe prvog terapijskog peptida, inzulina, 1921., postignut je izvanredan napredak u istraživanju peptida, što je rezultiralo odobrenjem više od osamdeset peptidnih lijekova diljem svijeta. Razvoj peptidnih lijekova ušao je u novu eru u 21. stoljeću otkako su otkrića u strukturnoj biologiji, identifikacija prirodnih peptida i njihovih receptora kao potencijalnih ciljeva u liječenju, napredak u rekombinantnim biološkim lijekovima i novim sintetskim i analitičkim tehnologijama znatno ubrzali proces sinteze peptidnih lijekova. Peptidni lijekovi koriste se u širokom rasponu terapijskih područja kao što su urologija, respiratorni sustav, bol, onkologija, metaboličke, kardiovaskularne i antimikrobne primjene – objašnjava Frkanec.
Nove metode
Prema njezinim riječima, kemijska sinteza peptida dobro je razvijena, od kemijske sinteze kratkih peptida u otopini do tehnologije sinteze peptida na čvrstoj fazi (Solid Phase Peptide Synthesis, SPPS), koju je razvio Merrifield 1963. godine. SPPS tehnologija je od otkrića znatno poboljšana u smislu metodologije, sintetskih materijala, kemikalija kao i tehničkih rješenja reaktora, što igra ključnu ulogu u modernoj proizvodnji peptida. Metode molekularne biologije i rekombinantne tehnike za ekspresiju peptida i proteina u mikroorganizmima uobičajene su u proizvodnji peptidnih terapeutika na veliko. Kemijske metode i rekombinantne tehnike najčešće se kombiniraju u nastojanjima da se poveća iskorištenje i poveća čistoća konačnog peptidnog produkta.
Istražuju se i metode za proizvodnju peptida i proteina u transgenim životinjama i biljkama.
– GLP-1 agonisti klasa su lijekova koji uglavnom pomažu u liječenju dijabetesa i kontroli razina šećera (glukoze) u krvi kod osoba s dijabetesom tipa 2. Riječ je o biološki aktivnim peptidima koji prenose biološke informacije vezanjem na stanične receptore. GLP-1 receptor (Glucagon Like Peptide, GLP) nalazi se na stanicama gušterače i nakon vezanja prirodnog GLP-1 ili peptidnog analoga, tj. agonista (sintetizirane molekule koja oponaša učinak prirodnog GLP-1), dolazi do aktivacije receptora i nizom bioloških događaja stimulira se otpuštanje inzulina – ističe Frkanec.
Slični biološkim lijekovima
Prema njezinim riječima, neki agonisti GLP-1 također mogu pomoći u liječenju pretilosti. Američka agencija za hranu i lijekove (FDA) odobrila je prvi GLP-1 agonist (eksenatid) 2005., ali još uvijek se istražuje mehanizam djelovanja GLP-1 agonista i nuspojave koje mogu uzrokovati. Dosad je, navodi, pokazano da je uporaba GLP-1 agonista za liječenje pretilosti povezana s povećanim rizikom od pankreatitisa, bilijarne bolesti, tj. oštećenja jetre, dehidratacije, gastropareze i opstrukcije crijeva, stoga se ne preporuča uzimati takve lijekove bez nadzora liječnika.
– Terapijski peptidi imaju sličan način djelovanja kao i biološki lijekovi, uključujući terapijske proteine i protutijela, ali pokazuju manju imunogenost i imaju niže troškove proizvodnje. Osnovni nedostatak terapijskih peptida je slaba prolaznost kroz stanične membrane, što ih ograničava na ciljanje receptora na površini stanice i slaba stabilnost in vivo jer su podložni razgradnji hidrolitičkim enzimima te se brzo eliminiraju iz organizma, što predstavlja glavne izazove u razvoju peptidnih lijekova – navodi Frkanec i dodaje da je trenutačno je više od 170 peptida u kliničkim, a mnogo više u pretkliničkim studijama. Prema njezinim riječima, poseban dio primjene peptida, sintetskih ili izoliranih iz prirodnih izvora, odnosi se na njihovu uporabu u dodacima prehrani i kozmetici. Neki od najpopularnijih peptida uključuju one izolirane iz proteina kolagena, a upotrebljavaju se u anti-age preparatima, za sprječavanje starenja i u preparatima za njegu kože. Osim toga, suplementi glutamina i kreatina u formi peptida veoma su popularni i konzumiraju se s ciljem povećanja mišićne mase, smanjenja količine tjelesnih masti te poboljšanja izgleda. No zbog nedostatka odgovarajućih kliničkih istraživanja, kontradiktornih informacija i brzine kojom novi proizvodi dolaze na tržište, otvaraju se mnoga pitanja i nepoznat je odnos koristi i rizika za zdravlje.
Peptidna cjepiva: ubojice tumorskih stanica
Tumorska terapija peptidnim cjepivima jedan je od važnih smjerova modernog istraživanja peptida. Peptidna cjepiva sadrže smjesu sintetskih peptida koji predstavljaju poznate dijelove antigenskog epitopa patogena. Osnovna razlika između tumorskih stanica i normalnih je mutacija tumorskih stanica. Postoje mnoge mutacije tumorskih stanica, neke od njih prezentiraju se na površini tumorskih stanica, koje specifično prepoznaju T stanice i izravno ubijaju tumorske stanice, a takvi mutirani peptidi na površini nazivaju se neoantigeni.