Svi mi znamo da se nije zdravo ‘šopati‘ antibioticima i da, što ih više uzimamo, to slabije na nas djeluju. Međutim, malo je ljudi uopće svjesno posljedica antimikrobne rezistencije (AMR) koja je postala prijetnja puno veća od, primjerice HIV-a ili malarije. ‘Tiha pandemija‘ ili ‘tihi tsunami‘ naziv je za antimikrobnu rezistenciju (otpornost bakterija na antibiotike), trenutno najveću prijetnju zdravlju na našoj planeti.
Europski centar za prevenciju i kontrolu bolesti (ECDC) u siječnju je objavio novo Globalno istraživanje o otpornosti na antimikrobne lijekove (Gram), kojim je proglasio AMR najvećim zdravstvenim problemom u Europi. AMR svake godine u Europi uzrokuje oko 670 tisuća infekcija zbog otpornosti bakterija na antibiotike, a godišnje direktno od posljedica AMR-a umre 33 tisuće ljudi. Studija je pokazala i da je antimikrobna rezistencija postala najvećim uzrokom smrti diljem svijeta, ubijajući tri i pol tisuća ljudi svaki dan. U 2019. godini više od 1,2 milijuna ljudi diljem svijeta umrlo je direktno od posljedica bakterijskih infekcija otpornih na antibiotike, a indirektno njih još pet milijuna. Usporedbe radi, HIV je usmrtio 860, a malarija 640 tisuća ljudi iste te godine. Iako je AMR prijetnja svim generacijama, u najvećem su riziku djeca do pet godina starosti, jedno od pet smrtnih slučajeva djece povezuje se direktno s otpornošću na antibiotike.
Kako na globalnom nivou, tako i u Hrvatskoj postoji mnogo stručnjaka koji se multidisciplinarno bave ovom problematikom. Sa svojim timovima godinama intenzivno rade na pronalasku rješenja, bez obzira na to što smo od pravog rješenja još uvijek daleko i što prave alternative antibioticima još uvijek ne postoje. Pri Ministarstvu zdravstva postoji tijelo koje se zove ISKRA - Interdisciplinarna sekcija za kontrolu rezistencije na antibiotike, koja koordinira sve aktivnosti vezane uz kontrolu širenja rezistencije na antibiotike u Hrvatskoj i koje surađuje s istovjetnim tijelima u drugim europskim zemljama. Dobra vijest je i da je na Farmaceutsko-biokemijskom fakultetu u Zagrebu nedavno uveden izborni predmet Antimikrobna rezistencija.
Arjana Tambić Andrašević, predsjednica ISKRA-e te pročelnica Zavoda za kliničku mikrobiologiju Klinike za infektivne bolesti Fran Mihaljević naglasila je da farmaceutska industrija ulaže velika financijska sredstva u predklinička i klinička ispitivanja novih lijekova, a u slučaju antibiotika to često nije isplativo s obzirom da postoji realna mogućnost da ubrzo nakon početka kliničke primjene antibiotik postane neučinkovit zbog razvoja rezistencije.
Prema podacima Agencija za lijekove i medicinske proizvode (HALMED), od 2015. do 2020. godine u Hrvatskoj postoji trend smanjivanja potrošnje antibiotika, i to za 5,2 posto godišnje, dok u istom razdoblju financijska potrošnja raste 2,7 posto godišnje, što nije puno s obzirom na to da ukupna potrošnja lijekova godišnje raste 10 posto. Potrošnja antibiotika u 2020. godini bila je 14 posto niža nego u 2019. godini, što se pripisuje smanjenom intenzitetu bolničkih liječenja uslijed pandemije i samim time potrošnje antibiotika. Inače po potrošnji Hrvatska prati europski prosjek.
– U okviru borbe protiv antimikrobne rezistencije, Europska komisija, Europska agencija za lijekove (EMA) i nacionalne regulatorne agencije za lijekove u EU-u usmjerene su na poticanje i olakšavanje razvoja novih antibiotika. Tijekom 2019. i 2020. godine EMA je preporučila odobravanje pet novih antibiotika (Quofenix, Recarbrio, Fetcroja, Xenleta i Devprela) – ističu u HALMED-u.
Pa ipak, s obzirom na problematiku, to, čini se, nije dovoljno. Darija Kuruc Poje, specijalistkinja kliničke farmacije u bolničkom ljekarništvu objašnjava i zašto do sada nismo našli rješenja.
– Proizvodnja antibiotika industriji komercijalno nije zanimljiva zbog kratkotrajnog uzimanja antibiotika i skupe proizvodnje. Procjenjuje se kako razvoj novog antibiotika košta oko 10 milijardi kuna, dok je zarada 33 puta manja. Zato su ulaganja više usmjerena na lijekove koji se dugotrajno uzimaju i/ili ih je jednostavnije za proizvesti (npr. za povišeni krvni tlak, šećernu bolest, reumoatoidni artritis, različite vrste karcinoma i sl. Iako se radi na rješavanju problema skupe proizvodnje, to je teško jer se bakterije vrlo brzo prilagode i postanu otporne i na nove antibiotike – kaže Kuruc Poje, ističući da se liječnici bore na različite načine, a jedan od njih je rotiranje antibiotika iako se pokazalo da rezistentne bakterije preživljavaju i u takvim uvjetima, ukoliko antibiotik koji ga zamjenjuje nije dovoljno drugačiji od onoga koji se primjenjuje.
Kuruc Poje je ujedno prvi klinički farmaceut u sklopu prvog sveobuhvatnog tima za upravljanje antimikrobnim lijekovima, tzv. A-tima od 2017. godine. Tim se sastoji od infektologa, mikrobiologa, kliničkog farmakologa i/ili kliničkog farmaceuta te više medicinske sestre.
– Na početku djelovanja 2017. godine smanjili smo broj pacijenata koji su uzimali antibiotik rezerve za više od 60 posto, čime se posljedično smanjio i broj dana koje su navedeni pacijenti proveli u bolnici bez štetnog utjecaja na rehospitalizaciju. Time se pak smanjila i mogućnost dobivanja bolničke infekcije – kaže Kuruc Poje.
Spomenula je i neke alternativne terapije na kojima se trenutno radi, a to je terapija bakteriofagima, odnosno virusima koji nisu patogeni.
– Njihovo djelovanje temelji se na vezanju za membranu, samo one bakterije koja može uzrokovati infekciju. Nakon toga, bakteriofag stavlja svoj genetski materijal u bakteriju kojeg repliciraju bakterijski enzimi. Bakterija se potom raspadne i otpušta nove fage koji se vežu na novu bakteriju i započinju ovaj ciklus tako dugo dok ima bakterija koje treba ‘uništiti‘. Ovaj postupak je vrlo zanimljiv jer uništava samo bakterije koje uzrokuju infekciju, za razliku od antibiotika koji su neselektivni te uz patogene bakterije uništavaju i normalne bakterije poput onih iz crijevne flore, zbog čega izazivaju nuspojave poput proljeva – istaknula je Kuruc Poje. No, problem kompleksne sinteze baketeriofaga i sličnih alternativnih terapija je nepostojanje dobro definiranih regulatornih okvira, kao i manjak ulaganja u njihovo istraživane, što rezultiralo je sporim napretkom na tom području.
Kuruc Poje je istaknula i grozne procijene koje kažu da će se do 2050. godine svake tri sekunde umirati od infekcije, što je više nego od bilo koje druge bolesti poput karcinoma, srčanog udara, moždanog udara i sl. Spomenula je i eksperiment u Velikoj Britaniji pod imenom ‘Netflix model‘, prema kojemu se farmaceutskoj industriji plaća godišnja pretplata za proizvodnju antibiotika, neovisno o njihovoj vrsti ili količini koja se proizvede.
– Na taj način industrija ima osiguran priljev zarade i može se usmjeriti na proizvodnju antibiotika. S druge strane, postoji bojazan da bi to neke farmaceutske kuće mogle zlorabiti. Vidjeti će se na primjeru Velike Britanije je li navedeni model uspješan. Njemačka mnogo plaća za propisivanje inovativnih antibiotika, dok Švedska redovito uplaćuje novac farmaceutskim tvrtkama koje rade na razvoju dragocjenih antibiotika, čak i ako ih nitko ne koristi – zaključuje Kuruc Poje.
– Već trideset godina upitna je budućnost liječenja (na koje građani imaju pravo), a i s altruističke strane upitno je ponašanje big-pharma industrije. Naime, znanstvenici neprestano nude rješenja (što je i njihov posao) te rezultate objavljuju javno znanstvenoj zajednici. Upravo taj nerazmjer između javnosti, patentne zaštite i skrivenih od javnosti (pred)kliničkih istraživanja antibiotika s neizvjesnim konačnim rezultatom otkrio je novo ‘područje borbe‘. Naime, ako je cijena istraživanja, razvoja i kliničkih ispitivanja izuzetno visoka, zašto se onda ne bi podijelila između javnih (državnih) i privatnih fondova? – pita se Kosalec.
Globalno su u problematiku uključene zaklade, mahom privatne, s ciljem bržeg razvoja novih lijekova kao što su to npr. zaklada Bill i Melinda Gates, Wellcome i druge.
Za razliku od onkološke farmacije, gdje su inovacije odredile novu renesansu u liječenju novotvorina, sve više se u znanstvenim krugovima govori o alternativnom pristupu ili promjeni paradigme u istraživanjima.
– Na primjer, poznato je neke već registrirane tvari, indicirane za neinfektivne bolesti u in vitro uvjetima pokazuju antimikrobni učinak te se mehanizmi tog učinka istražuju. Ovaj pristup se naziva prenamjena (engl. repurposing) lijeka, katkad i uz promjenu ljekovitog oblika, jačine kako bi farmakodinamski i farmakokinetički zahtjevi uvjetovali eradikaciju in vivo. Prednost ovog pristupa je što su podaci predkliničkih i kliničkih podataka jasni, čak i oni u postmarketinškom životu lijeka. Drugi pristup je stvaranje hibridnih ili kimernih molekula, konjugata protutijelo-antibiotik ili inhibitora izljevnih pumpi uz antibiotike. Kombinacije nekih lijekova koji se uobičajeno ne kombiniraju kao npr. dva inhibitora beta-laktamaza, također se istražuju. Veliko područje znanstvenih istraživanja su enzibiotici, a nakon napuštanja sistemske primjene bakteriofaga. Iako bi terapija bakteriofagima bila idealna, zbog teških nuspojava - prvenstveno oslobađanja LPS i posljedičnog endotoksičnog šoka, ovaj vid terapije živim biofarmaceutskim lijekovima je ograničen na lokalnu odnosno topikalnu upotrebu (kod. teško zacjeljujućih dugotrajnih rana, dekubitusa, dijabetičkog stopala, opeklina). Nedavna ciljana istraživanja pronalaska novih antibiotika protiv najgorih scenarija su vrlo ohrabrujuća. Naime, očekuju se infekcije s gram-negativnim bakterijama koje su rezistentne i na novije generacije cefalosporina sa kombinacijama inhibitora beta-laktamaza, ali na i kolistin, kao zadnjom linijom liječenja. Upravo ovaj pristup uvelike ohrabruje da će se i dalje provode istraživanja koja su ciljana i koja uključuju nova promišljanja puteva (bio)sinteze aktivnih antibiotika – objašnjava Kosalec.
Upozorio je i na još jednu prijetnju u borbi protiv prekomjernog konzumiranja antibiotika, a to je činjenica da su hrvatski ljekarnici često suočeni i s neetičkim ponašanjem svojih kolegica i kolega u susjednim zemljama izvan EU gdje je moguće kupiti antiinfektivne lijekove bez recepta, gotovo ‘kao bombone‘ i takvo ponašanje treba osuditi i trajno sprječavati putem strukovnih udruženja.
Kosalec je zaključio da se nalazimo u ‘postantibiotskoj eri‘, u kojoj je problem antimikrobne rezistencije globalni, javnozdravstveni, politički, bioetički, a naslijedit će ga i naša djeca, dakle on je i međugeneracijski. Rješenje se očito nalazi u podijeljenoj odgovornosti i u apsolutnoj racionalizaciji primjene antibiotika, kako od strane liječnika, tako i nas samih koji smo navikli tražiti brza rješenja za ozdravljenja.